作者：张明君，杨继红

作者单位：北京市，北京医院肾内科 国家老年医学中心

通信作者：杨继红，主任医师，硕士生导师

本文来源：张明君，杨继红.维生素D的新认识［J］．中国全科医学，2018，21（20）：2395-2399．

➤维生素D在骨代谢中的重要作用已被广泛认知。近年来发现维生素D还参与了心血管系统疾病、免疫系统疾病、肿瘤、代谢性疾病、神经系统疾病的发生发展过程，相对于维生素D水平正常的人群，维生素D缺乏者更易罹患此类疾病，一些研究发现补充维生素D对预防此类疾病的发生及疾病预后有益，提示维生素D补充疗法可能成为治疗这些疾病的新方向。

维生素D与钙磷调节、骨代谢密切相关，维生素D在骨代谢方面的作用已被广泛认知。一项包含18个随机对照试验总例数超过57 000例的荟萃分析显示，维生素D的补充与死亡率的降低相关，机制可能与维生素D在心血管系统、免疫系统及肿瘤发生发展过程中的有益作用相关。

一 、维生素D与维生素D受体概述

维生素Ｄ是一种类固醇激素，主要是在光照下由皮肤产生，饮食途径也可以提供少量维生素Ｄ，维生素Ｄ在肝脏和肾脏经过两次羟基化转化成25-OH-D3和1，25-（OH）2-D3。25-OH-D3是维生素Ｄ在人体中的主要循环形式，不受钙、磷及甲状旁腺激素的调节，是最常用的维生素Ｄ含量的检测指标，1，25-（OH）2-D3是维生素Ｄ的主要活性形式，与维生素Ｄ受体结合发挥生物学效应。维生素D受体广泛表达于心肌、血管平滑肌、脑、肝脏、肾脏、骨、甲状旁腺、各种免疫细胞等。研究表明，维生素D除在钙磷调节、骨代谢方面，还参与免疫系统、细胞增殖分化及心血管系统的调控。

二 、维生素D在骨质疏松方面的作用

1，25-（OH）2-D3能够通过直接刺激钙磷吸收，为骨骼矿化提供原料，刺激成骨细胞促进骨形成，抑制骨细胞凋亡，而血钙含量不足时促进破骨细胞成熟，促进骨吸收。维生素D对钙吸收、骨骼健康、肌肉性能、跌倒风险和骨折的预防均有重要影响，与骨矿物质代谢疾病密切相关。维生素D补充能否预防骨质疏松性骨折存在争议，一项关于维生素D对绝经后妇女骨密度和骨折影响的综述总结了25个临床试验，发现补充维生素D能降低椎体骨折及非椎体骨折的发生率。但BISCHOFF-FERRARI等总结发现，老年人每天补充400 U维生素D对于椎体和非椎体骨折发生率均无明显益处。2008年美国骨质疏松预防与治疗指南推荐50岁以上的人群补充800~1 000 U/d维生素D。

三 、维生素D在慢性肾脏病（CKD）中的作用

CKD患者普遍存在维生素D不足，且与CKD的病情发展存在密切关系。维生素D在CKD患者中应用广泛，在钙磷代谢、甲状旁腺亢进的调节方面起到了重要作用，另外还有负性调节肾素-血管紧张素系统、抗炎性反应、抑制足细胞凋亡、抑制系膜细胞增殖、抑制肾小管间质纤维化等作用，通过多种途径发挥肾脏保护作用。

四 、维生素D在其他系统中的作用

▲4.1 心血管系统

维生素Ｄ受体及与维生素Ｄ活化相关的1-α羟化酶在心肌及其他一些心血管系统细胞中均有表达，活性维生素D可以直接减轻炎性反应，改善内皮细胞功能，延缓血管钙化，另外维生素D对胰岛素分泌、敏感性有一定的调节作用，且可以降低甲状旁腺激素的分泌，间接对心血管系统起到保护作用。维生素Ｄ水平低下可能是心血管事件的独立危险因素，很多试验表明合适的维生素D水平对血压的控制、心脏结构及功能均有益。

KULOGLU等对133例新诊断高血压患者进行分析，根据维生素D水平将患者分为低水平组（25-OH-D3<20 ng/ml）和高水平组（25-OH-D3≥20 ng/ml），发现维生素D水平和左心室质量指数密切相关。

一项纳入711例健康人的研究表明，25-OH-D3与左室厚度、心室质量指数相关，且在健康人群中，25-OH-D3水平在30~37 ng/ml时对心脏的结构和功能有益。

KESTENBAUM等对2 312名65岁以上的老年人维生素D水平和心血管事件进行分析，发现维生素D缺乏与心肌梗死和死亡率呈正相关，25-OH-D3<15 ng/ml的患者死亡率增加了29%。

SYAL等发现冠心病多支病变在25-OH-D3<20 ng/ml的患者中发生率明显高于25-OH-D3≥20 ng/ml的患者（53%与38%，P=0.03），冠状动脉弥漫病变的发生率在维生素D低水平组较常见（56%与38%，P=0.03）。

当然也有不同的结果，PANDIT等对1 011例患者进行回顾性研究，结果发现维生素D缺乏组（25-OH-D3<20 ng/ml）和非维生素D缺乏组（25-OH-D3≥20 ng/ml）的左心室质量指数之间的差异并无统计学意义。一些大型试验也发现心血管风险并没有因为维生素Ｄ水平提高而有显著改善。

LI等进行的一项荟萃分析发现，在非透析的CKD患者中补充活性维生素D可显著降低心血管事件发生率，减少尿蛋白量，但是对左心室质量指数、左室舒张功能及血压却未发现明确的改善。

NASRI等对糖尿病患者补充骨化醇（50 000 U/周），12周后发现血压从平均121/80.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降至110/76.3 mm Hg（P<0.01）。

LARSEN等对高血压患者进行随机对照双盲试验，发现试验组（补充骨化醇3 000 U/d）与对照组（安慰剂）对比，明显减低了中心动脉收缩压，在24 h血压水平上并无明显下降，但发现在基础25-OH-D3<32 ng/ml的患者中，补充骨化醇后24 h血压水平也有明显下降。

▲4.2 自身免疫系统

维生素D的免疫活性也是通过维生素D受体介导的，人体单核细胞、激活T细胞、B细胞等多种细胞均含有维生素D受体，维生素D可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程，调节免疫系统、维持免疫内稳态。在动物实验中可以观察到维生素D在自身免疫疾病，如1型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等疾病中的作用。同样的作用在人类研究中也有显示。

LIU等进行了纳入10个试验的荟萃分析，发现1型糖尿病患儿的维生素D水平明显低于健康对照者。

WAWRZYNIAK等对81例年龄为20~61岁复发-缓解型多发性硬化患者进行分析，发现其中63.8%存在维生素D缺乏，且维生素D水平和复发频率及预后密切相关。

KIM等发现系统性红斑狼疮患者25-OH-D3水平（42.49±15.08）ng/ml明显低于正常对照（52.72±15.19）ng/ml（P<0.001）。

BIRMINGHAM等对46例非非洲裔美国系统性红斑狼疮患者的血清标本进行分析，发现25-OH-D3水平在狼疮暴发时明显降低。

SCHOINDRE等对170例系统性红斑狼疮患者进行分析，也发现低维生素D水平和高狼疮活动性密切相关，但在6个月的随访中，并未发现未复发生存率和维生素D水平的相关性。

目前维生素D补充疗法在自身免疫疾病中并未广泛应用，补充维生素D是否能够获益，仍需进一步的试验证实。

▲4.3 肿瘤

在体外实验中已发现骨化三醇可以直接刺激细胞凋亡及抑制肿瘤增殖，在一些动物模型中也发现维生素D可以抑制肿瘤的血管生成、侵犯及进展。在人类研究中也有大量研究发现维生素D水平和肿瘤的发生呈负相关，低水平的维生素D与肿瘤的进展和复发相关。

GOODWIN等对511例早期乳腺癌女性患者进行前瞻性研究，其中37.5%的患者存在维生素D缺乏（25-OH-D3<20 ng/ml），38.5%的患者存在维生素D不足（20 ng/ml≤25-OH-D3≤28.8 ng/ml），仅24.0%的患者维生素D充足（25-OH-D3>28.8 ng/ml），平均随访11.6年，116例患者出现远处复发，106例患者死亡，维生素D缺乏患者的远处复发和死亡风险明显高于维生素D充足组，危险度分别为1.94和1.73，提示维生素D缺乏的乳腺癌患者预后更差。

JAMSHIDINAEINI等一项针对伊朗妇女的随机对照研究发现，维生素D水平较高的人群发生乳腺癌的概率更低。

LIM等对109例原发性黑色素瘤患者进行分析，发现非溃疡型肿瘤组维生素D水平明显高于溃疡型肿瘤组，且维生素D水平与肿瘤的组织分型有关，在表浅蔓延型及结节型黑色素瘤组间（P=0.026），结节型及肢端色斑样黑色素瘤组间（P=0.007）均存在明显差异，提示高水平的维生素D可能预示更好的预后。

FUCHS等对1 016例3期结肠癌患者进行回顾性研究，发现高维生素Ｄ水平与未复发生存期及总生存期的延长有密切关系。另外维生素D缺乏与侵袭性前列腺癌、睾丸癌等的关系也逐渐被发现。

大量动物实验发现补充维生素D减慢了肿瘤的进展，提示骨化醇或维生素D类似物可能可以被用作治疗肿瘤。但目前大部分人类研究均存在局限性，如大部分试验未预先将癌症发生设定为主要终点，另外还存在试验不足以发现统计学意义、无法确立最佳治疗剂量、合适的随访时间等局限性。虽然目前缺乏足够确切的证据证明骨化醇或其类似物可以降低癌症发生的风险，美国癌症协会及世界癌症研究基金会也未推荐在肿瘤患者中补充维生素D，但仍给出了一个有前景的方向，有待进一步研究证实。

▲4.4 代谢疾病

维生素D受体在骨骼肌和脂肪组织中存在，而这些是外周胰岛素敏感性的决定因素。维生素D缺乏可促进脂肪细胞钙离子内流，促进脂肪堆积，导致肥胖加重。

有试验发现超重或肥胖患者25-OH-D3水平较低，MINAMBRES等更是发现维生素D与代谢综合征之间的关系独立于肥胖程度。KAVADAR等发现肥胖患者中，存在胰岛素抵抗的患者维生素D水平低于非胰岛素抵抗患者。但BONAKDARAN等研究认为25-OH-D3水平和代谢综合征无明显关系。这种研究结果不一致，可能与饮食摄入、种族、生活地域等影响因素有关。

糖尿病与多种因素相关，维生素D可能通过胰岛素抵抗途径在糖尿病、代谢综合征的发病过程中发挥重要作用，另外2型糖尿病的发病与系统性炎症相关，维生素D有免疫调节能力，可通过抑制树突细胞的成熟和分化，使T细胞增殖和活化能力下降，组织致病性T细胞增多，减少炎性因子分泌和胰岛β细胞凋亡。提示对于糖尿病高危、前期及糖尿病患者，补充维生素D可能有利于疾病的预防和早期治疗，但维生素D补充治疗是否确实获益以及合适的临床用量，均需要大量随机对照研究证实。

▲4.5 神经系统疾病

维生素D参与多种神经、精神疾病的病理生理过程，维生素D与神经元有较强的亲和力，并广泛存在于神经元中，维生素D信号通路与大脑神经元分化过程有关，在神经元内钙平衡中起到重要作用。另外维生素D作为一种免疫抑制剂，还可以减少自身免疫反应对神经系统的损伤，在多种中枢神经系统疾病的发生和发展中占有重要地位。

KOJIMA等进行的一项长达34年的研究结果发现，长期低维生素D饮食的日裔美国男性人群脑卒中发生风险明显增高。SUN等进行的荟萃分析发现25-OH-D3与脑卒中发生风险的关系尚不明确。ANNWEILER等进行的一项系统评价和荟萃分析结果显示，阿尔茨海默病患者血清维生素D水平普遍降低，且阿尔茨海默病引起的认知功能障碍可能与血清25-OH-D3水平有关。MEHANNA等研究发现，北美地区帕金森病患者血清25-OH-D3水平明显降低，提示维生素D缺乏与帕金森病的发生密切相关。另外维生素D在孤独症/自闭症、抑郁症、情感障碍、精神分裂症等精神疾病中的作用也逐渐被发现。但目前并无充足的临床证据证明维生素D补充疗法可以治疗神经、精神疾病，有待今后进一步研究证实。

五、常见的问题

▲5.1 对于骨质疏松合并血管钙化患者，补充钙、维生素D的问题

近年流行病学、血管和细胞生物学、影像学及治疗学的发展证实血管钙化和骨质疏松具有共同的发病机制，充足的维生素D可减少血管钙化的发生。这里主要担心的是高钙增加血管钙化的问题，过量维生素D的主要影响是导致高钙尿症和高钙血症，但是，维生素D有相对较大的治疗窗口，研究表明25-OH-D3水平<88 ng/ml时不会出现高钙血症，而且总体来看其浓度在200 ng/ml以下也是安全的。

▲5.2 骨化三醇和阿法骨化醇的选择

阿法骨化醇口服后在肝脏中进行活化，对骨组织有额外的活化作用，在血液和骨骼中的钙盐沉积有均衡的效应，血药浓度平稳，无明显波峰和低谷。而服用骨化三醇后，血液浓度相对较高，会快速增加肠道吸收，同时由于骨骼相对浓度较低，与受体结合较少，钙盐沉积减少，血药浓度呈脉冲式，造成高钙血症的潜在危险。RAUSCHER等发现在维持血液透析的甲状旁腺功能亢进患者中，同等剂量的骨化三醇比阿法骨化醇降低甲状旁腺激素的作用更强。谢楚海等对原发性骨质疏松患者的研究发现，阿法骨化醇和骨化三醇均能提高患者的骨密度，使患者的骨转化率明显降低，且骨化三醇效果更优。而对于有高钙倾向的患者，可能选择阿法骨化醇更合适。

▲5.3 维生素D过量的问题

当机体摄入并蓄积过量的维生素D时，体内维生素D负反馈调节作用失调，过量会导致高钙血症及一系列的临床表现如恶心、呕吐、感觉异常、便秘、胰腺炎、急性肾脏损伤、体质量下降等。目前对于维生素D过量和中毒的维生素D水平的界定仍有争议，一般认为血清25-OH-D3>100 ng/ml为维生素D过量，>150 ng/ml为维生素D中毒。补充维生素D时应注意避免超指南推荐量使用，注意监测。

六、 展望

维生素D在钙磷调节、骨代谢方面的作用已被广泛认可，近期研究发现其在心脑血管疾病、自身免疫系统疾病、代谢疾病、肿瘤等疾病的发病中有重要地位，被一系列的动物实验及临床试验所证实，提示补充维生素D可能是治疗这些疾病的一个新的方向，目前这方面的临床证据尚不充足，有待于将来大规模的临床对照研究证实其有效性及制定合理处方剂量。

（参考文献略）

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